mRNA疫苗在癌症免疫疗法中的潜力巨大，这种技术可以追溯到19世纪末William Coley的研究，他发现注射细菌产物能引发癌症患者的免疫反应。然而，150年过去了，癌症疫苗仍然面临免疫原性差和抗肿瘤活性不足的问题。
直到2020年的新冠流行推动了mRNA疫苗的发展，并加速了mRNA技术的应用，尽管该平台早已用于传染病和癌症的疫苗开发虽然目前尚无mRNA癌症疫苗获得监管批准，但多个I至II期临床试验已显示出有希望的结果，特别是在传统上免疫反应较弱的肿瘤中。许多早期阶段的试验正在进行中，探索各种疫苗设计。本文我们将介绍癌症mRNA疫苗的优势、临床试验的进展以及未来的优化方向。
癌症疫苗研发的困境
预防性疫苗在预防多种传染病方面非常有效，例如人乳头瘤病毒（HPV）疫苗不仅有效预防HPV感染，还能预防由特定HPV血清型引起的癌症。然而，治疗性癌症疫苗的发展仍面临挑战，进展远落后于免疫检查点抑制剂（ICIs）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、单克隆抗体等治疗方法。
2010年，FDA批准了sipuleucel-T用于治疗去势抵抗性前列腺癌，但其复杂性和有限的生存改善效果限制了其广泛应用。癌症疫苗面临的主要问题包括免疫原性弱、无法全面清除疾病负担、以及癌细胞快速进化和免疫抑制信号通路的应对能力不足。
有效的癌症疫苗需要克服这些障碍，迅速产生自我增强的抗肿瘤免疫反应，才能抑制癌症的发展。
mRNA疫苗的发展
自1961年发现mRNA以来，由于其不稳定性，mRNA被认为难以传递到细胞或组织中。通过脂质复合物或细胞外环境控制，mRNA可以实现瞬时蛋白质表达。
1989年的实验表明，脂质体介导的转染mRNA可以在多种细胞系中成功表达功能性萤光素酶蛋白。1990年的实验成功将mRNA注射到小鼠肌肉中，并在体内表达目标蛋白。
1990年代中期，自复制mRNA（srRNA）在体内的传递测试显示，srRNA可导致更持久的蛋白质表达，逐渐引起了人们的兴趣。
mRNA只需在细胞质中定位即可进行翻译，避免了DNA需要核转运和可能的基因组整合风险。尽管如此，mRNA由于其不稳定性，作为靶向蛋白表达的载体，长期以来发展滞后于DNA。
细胞基递送方法保护mRNA免受RNase的快速降解。1990年代中期，树突状细胞（DCs）作为疫苗佐剂进行了广泛研究，并首次开发了mRNA转染的DCs作为癌症疫苗。
2001年后，研究人员发现电穿孔是将mRNA加载到DCs中的高效方法，推动了mRNA加载的DC疫苗的快速发展和临床应用。
mRNA加载树突状细胞的临床研究进展
树突状细胞（DCs）是最有效的抗原呈递细胞（APCs），因此被用于mRNA加载的细胞基疫苗。通过体外加载mRNA，避免了体内靶向的复杂性。这些DCs将引入的mRNA转化为全长蛋白质，用于处理和呈递抗原。
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临床试验中，mRNA加载的DCs通常通过皮内注射给药，这是一种天然的朗格汉斯细胞注射部位。这些试验涉及免疫原性高的肿瘤（如黑素瘤和非小细胞肺癌）和免疫原性低的肿瘤（如胶质母细胞瘤）。目前，mRNA加载的DC疫苗总体上是安全的，且针对癌症相关抗原（如hTERT和WT1）的临床试验显示出一定的疗效。
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以下是一些关键的临床试验：
急性髓性白血病的I期临床试验：
目标抗原：人类端粒酶逆转录酶（hTERT）
结果：使用hTERT mRNA加载的DCs在患者中显示了安全性，并且部分患者在随访中保持无病状态。
黑素瘤患者的III期临床试验：
联合治疗：酪氨酸酶mRNA加载的DCs与顺铂基础化疗联合使用
结果：总体生存期显著延长（中位生存期32个月对比未达到）。
胶质母细胞瘤患者的II期临床试验：
目标抗原：巨细胞病毒（CMV）矩阵蛋白（如pp65）
结果：结合低淋巴细胞毒性替莫唑胺化疗，pp65 RNA加载的DC疫苗显示出良好的前景。
前列腺癌患者的II期临床试验：
目标抗原：前列腺特异抗原（PSA）、前列腺酸性磷酸酶（PAP）、TERT和生存素
结果：与多西他赛单药疗法相比，联合使用mRNA加载的DC疫苗未显示出显著优势。
晚期黑素瘤患者的II期临床试验：
联合治疗：TriMix DCs（包含MAGEA3、MAGEC2、酪氨酸酶和gp100编码的mRNA，以及三种免疫调节分子：TLR4、CD70和CD40配体编码的mRNA）与伊匹木单抗联合使用
结果：显示出38%的客观反应率，包括七名完全反应者。
肾细胞癌患者的III期临床试验：
联合治疗：个性化肿瘤mRNA加载的DCs（Rocapuldencel-T）与舒尼替尼联合使用
结果：未显著改善中位总体生存期，但观察到免疫诱导与总体生存改善之间的关联
mRNA加载纳米颗粒的临床研究
为绕过基于细胞疫苗的复杂性，改进生产时间，减少患者间产品特征和成本的差异，科学家开发了纳米颗粒作为替代载体系统。纳米颗粒设计旨在最大化核酸的摄取，保护RNA不被降解，并确保其在体内高保真度地定位到目标细胞。这些载体包括鱼精蛋白–mRNA复合物、RNA–脂质纳米颗粒（LNPs）、阴离子RNA脂质复合物（LPXs）和多层RNA–脂质颗粒聚集体（LPAs）。
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以下是一些关键的临床试验：
KEYNOTE-942 (mRNA-4157)
纳米颗粒类型: 脂质封装 RNA 纳米颗粒
目标: 个性化新抗原
组合: 帕博利珠单抗
结果: 18 个月无复发生存率 79% 对比 62%
不良事件: ≥3 级治疗相关不良事件 (TRAEs) 为 25% 对比 18%
LIPO-merit (FIXvac)
纳米颗粒类型: RNA–脂质纳米颗粒
目标: 肿瘤相关抗原
组合: 抗 PD-1 抗体
结果: 客观缓解率 (ORR) 为 35% 和 16%
不良事件: ≥3 级不良事件包括淋巴细胞减少症 (7%)、淋巴细胞减少综合征 (6%)、高血压和发热 (各 4%)
NCT03289962 (Autogene cevumeran)
纳米颗粒类型: RNA-LPX
目标: 个性化新抗原
组合: 阿替利珠单抗
结果: ORR 8%，疾病控制率 (DCR) 57%
不良事件: 5 名患者因不良事件停止治疗；≥1 级不良事件包括输液反应、细胞因子释放综合征 (CRS)、疲劳、恶心和腹泻
NCT04161755 (Autogene cevumeran)
纳米颗粒类型: RNA-LPX
目标: 个性化新抗原
组合: 阿替利珠单抗和 mFOLFIRINOX
结果: ORR 50%；18 个月无复发生存率在应答者中未达到，相比非应答者为 13.4 个月
不良事件: ≥3 级不良事件为 6%
NCT03323398 (mRNA-2416)
纳米颗粒类型: LNP
目标: OX40L
结果: DCR 35.9%；4 名患者在注射部位肿瘤缩小
不良事件: ≥3 级 TRAEs 为 15.4%
NCT03739931 (mRNA-2752)
纳米颗粒类型: LNP
目标: OX40L, IL-23, IL-36γ
组合: Durvalumab
结果: ORR 5.9%，DCR 41.2%
不良事件: 无 ≥3 级 TRAEs
NCT03946800 (MEDI1191)
纳米颗粒类型: RNA-LNP
目标: IL-12
组合: Durvalumab
结果: ORR 11.5%，DCR 36.1%
不良事件: ≥3 级 TRAEs 为 4.9%，严重临床 TRAEs 为 3.2%
NCT03639714 (ChAd68 + samRNA)
纳米颗粒类型: 黑猩猩腺病毒载体 + RNA-LNP
目标: 个性化新抗原
组合: Nivolumab 和 Ipilimumab
结果: ORR 7.1%，DCR 35.7%；中位总生存期 (mOS) 在 MSS CRC 患者中为 8.7 个月
不良事件: 4 个严重临床 TRAEs
NCT01915524 (BI1361849)
纳米颗粒类型: 鱼精蛋白复合 mRNA
目标: 肿瘤相关抗原
组合: 放射疗法
结果: 1 个部分缓解 (PR)，DCR 57.7%
不良事件: ≥3 级 TRAEs 为 11.5%
NCT03291002 (CV8102)
纳米颗粒类型: 非编码肽复合 RNA
目标: TLR7、TLR8、RIG-I
组合: 抗 PD-1 抗体
结果: ORR 13.3%
不良事件: 轻至中度发热、寒战和疲劳
mRNA癌症疫苗：治疗优势
个性化和商业化
mRNA疫苗在实现个性化治疗的同时，具备大规模生产的潜力。每个患者都能根据自己的需要翻译mRNA成蛋白质，而生产过程对于所有患者是相同的，这使得商业化更容易实现
安全性和免疫原性
mRNA疫苗可以暂时表达蛋白质，避免了基因整合引发的安全问题，如次生癌症。与大多数需要佐剂的疫苗不同，mRNA天然具有免疫原性，可激活多种免疫传感器和受体（如TLR3、TLR7、TLR8和MDA5），从而快速引发先天和适应性免疫反应
先天和适应性免疫的平衡
要实现有效的抗肿瘤免疫，需要平衡先天和适应性免疫。虽然先天免疫对诱导适应性免疫很重要，但也可能抑制mRNA的翻译。通过在mRNA中引入核苷酸修饰（如假尿苷），可以增强抗原的表达和免疫反应。这种方法在SARS-CoV-2 mRNA疫苗中已被验证
RNA的工程化改进
mRNA容易修改，可以通过工程化策略实现免疫反应的最佳平衡。例如，通过5′端的加帽和UTR修饰可以增强稳定性和翻译效率，内含序列可以促进直接翻译，特定序列还可以影响细胞定位，从而优化免疫反应
未来展望
RNA加载的DCs曾是mRNA疫苗的重要组成部分，但由于商业化和制造复杂性问题，其发展已落后于其他方法。如今，直接RNA传递方法如纳米颗粒系统逐渐兴起，这些方法更容易调节先天免疫和肿瘤微环境。SARS-CoV-2 mRNA疫苗的成功引发了将该技术应用于癌症等其他疾病的兴趣，尽管个性化疫苗的生产复杂，但已证明其商业可行性。未来可能采用抗原仓储模式，将常见抗原的RNA提前准备好，混合成患者特异性疫苗。
新的mRNA骨架设计，如包含核苷酸修饰和非翻译区的设计，增强了mRNA的稳定性和多样性。环状RNA作为新兴技术，展示了提高抗肿瘤免疫反应的潜力。结合mRNA疫苗与其他免疫疗法，如CAR T细胞和ICIs，展示了早期的积极结果。mRNA疫苗可作为组合疗法的基础，通过多重治疗靶点的传递，增强免疫反应。mRNA癌症疗法的安全性是其最吸引人的特性之一，关键挑战包括确定优先的抗原靶点、优化疫苗反应的启动和增强方法，以及制定有效的剂量方案。
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